H5N1 - gripe aviaria - OMS: INFORME

03 AGO 09 | Gripe Aviar
¿Cuál es el tratamiento óptimo para los pacientes con gripe H5N1?
La OMS sugirió utilizar dosis más altas de oseltamivir y prolongar la duración de los tratamientos, especialmente en los pacientes con cuadros graves y presentaciones clínicas tardías de la Gripe Aviar.

Dres. White NJ, Webster RG, Govorkova EA, et al.
PLOS Medicine 2009;6:1-6

Advertencia: el contenido de este artículo se refiere a Influenza H5/N1 (aviar) y NO a Influenza H1/N1.


Argumentos a favor de dosis altas de oseltamivir

Sobre el desarrollo de recomendaciones terapéuticas para las infecciones potencialmente mortales. Las infecciones potencialmente mortales requieren tratamiento de urgencia con dosis óptimas de agentes antivirales. Estas dosis deben producir el máximo efecto en el menor tiempo posible y demostrar grandes diferencias entre las vidas salvadas y las vidas perdidas por la toxicidad. Si el fármaco no es eliminado rápidamente, se administrará una dosis de carga que aporte concentraciones terapéuticas a la brevedad.

Estas dosis contrastan con las sugeridas para infecciones no complicadas y las diferencias tienen implicancias importantes al elaborar recomendaciones. Según la OMS, las recomendaciones ideales son aquellas que están respaldadas por resultados basados en la evidencia o sea los estudios clínicos aleatorios.

¿Pero cual es la aptitud a adoptar cuando existen estudios escasos sobre el tema? El sentido común señala que se deben utilizar dosis más altas de un determinado fármaco a expensas de un aumento de la toxicidad con el objetivo de evitar un tratamiento insuficiente. Sin embargo, los médicos se muestran reacios a dar dosis altas por temor a los efectos adversos aunque la experiencia muestre que es rara la muerte debida a sobredosis en una enfermedad infecciosa.

Recomendaciones para el tratamiento de la gripe H5N1

El agente antiviral oseltamivir (Tamiflu) un inhibidor de la neuraminidasa del virus, está considerado como el fármaco de elección para el virus H5N1 (una variedad altamente patógena de la gripe aviar), que tiene la característica de replicarse más rápidamente que el virus de la gripe estacional. La resistencia se desarrolla precozmente y la mortalidad excede el 50%, lo que pone a la gripe H5N1 entre las infecciones más letales.

La OMS recomienda dosis de 75 mg dos veces por día durante 5 días, pero esta es la dosis estándar para la gripe estacional no complicada, parece ser una dosis adecuada, pero esto realmente no se pudo comprobar. En voluntarios, se utilizaron dosis de hasta 1000 mg de oseltamivir que fueron bien toleradas y las experiencias en animales sugieren que las dosis altas poseen mayor eficacia.

Por lo tanto parece que se puede ganar poco y perder mucho utilizando dosis bajas de este agente en infecciones que son muy letales.

En la situación actual, algunos investigadores señalan que ante la falta de estudios clínicos aleatorios, se le debe dar valor a los estudios de observación y experimentales y a la analogía con procesos similares.

El enfoque terapéutico actual restringe mucho la dosis debido a la falta de estudios basados sobre la evidencia y debería ser reconsiderado.

El tratamiento eficaz contra la gripe H5N1 requiere la implementación de un enfoque con varios agentes

Adopción de un enfoque con varios agentes. La naturaleza nuevamente ha enviado un mensaje a los médicos y a los agentes de salud pública sobre el tratamiento farmacológico actual en seres humanos enfrentados a una gripe pandémica. El mensaje es fuerte y claro y señala que los tratamientos basados sobre un solo fármaco son erróneos. Así lo demostró la rápida resistencia que se observó con el oseltamivir en la epidemia estacional de gripe A (H1N1) en Escandinavia a fines de 2007. Estos virus resistentes poseen la mutación de neuraminidasa His274Tyr y se expanden globalmente en menos de un año.

A pesar de que los virus de la gripe A (H1N1) aún son susceptibles al zanamivir (Relenza), un inhibidor de la neuraminidasa, sería desacertado continuar con la monoterapia. Los virus de la gripe, tienen un genoma RNA segmentado que tiende a errores durante la replicación y que no son corregidos por enzimas lectoras de errores y esta característica determina la resistencia que generan. Esta resistencia puede ser espontánea, pero es facilitada por el uso de un solo fármaco como es el oseltamivir.

El fracaso de la monoterapia con los virus se demostró exhaustivamente con las experiencias de tratar al VIH. Cuando se empezó a utilizar un tratamiento retroviral altamente activo (HAART: high active antiretroviral tyerapy), se observó una mejoría radical en la evolución de estos pacientes. Esto se debe a que HAART ataca múltiples funciones de los virus (transcripción reversa, síntesis proteica, adhesión e ingreso). Las lecciones obtenidas con el VIH deberían ser aplicadas a la gripe.

Actualmente se dispone de dos clases de agentes antigripales: los adamantanos (amantadina y rimantadina) y los inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir y zanamivir). La resistencia a la amantadina predomina en el virus A de la gripe estacional (H3N2) y los adamantanos son ineficaces contra el virus B de la gripe.

El virus H5N1 posee varios subgrupos, algunos son resistentes a los adamantanos y lo mismo sucede con los inhibidores de la neuraminidasa. Por lo tanto, se debe considerar un tratamiento con varios agentes antivirales para tratar a los pacientes con H5N1. La combinación de adamantanos e inhibidores de la neuraminidasa mostró ser eficaz a nivel experimental.

En este momento las investigaciones con agentes antivirales están diseñadas sobre varios objetivos que son: (1) fórmulas parenterales; (2) nuevos blancos virales, incluyendo la inhibición de la polimerasa, inhibición de la adhesión, etc; (3) modulación del exceso de respuesta innata del huésped; (4) tratamiento mediado por anticuerpos; (5) estrategias que combinan vacunas con agentes antivirales.

Actualmente, se encuentra en fase experimental el peramivir, un inhibidor de la neuraminidasa y se espera que en los próximos años surjan inhibidores de la neuraminidasa por via inhalatoria y de larga duración.

La combinación de agentes antivirales con antiinflamatorios (celecoxib y mesalazina), parece ser un enfoque promisorio para controlar la infección por H5N1 en roedores. Otro hallazgo interesante es el descubrimiento de la capacidad de la pioglitazona, utilizado como antidiabético, para modular los compuestos de daño tisular de la respuesta innata inmunitaria sin comprometer la depuración viral por las células T.

Por lo tanto, se propone la utilización de la combinación de adamantanos y de inhibidores de la neuraminidasa, la evaluación de la ribavirina y el desarrollo de estudios clínicos del agente T-705

Tratamiento clínico de los pacientes con H5N1

¿Cuales son las mejores recomendaciones para tratar la infección por el virus HPAI H5N1 en ausencia de experiencias clínicas basadas en la evidencia? ¿Es válido proyectar datos del tratamiento de la infección por virus A de la gripe estacional en los pacientes hospitalizados con cuadros graves de HPAI H5N1? La OMS sugirió utilizar dosis más altas de oseltamivir y prolongar la duración de los tratamientos, especialmente en los pacientes con cuadros graves y presentaciones clínicas tardías.

Son numerosos los desafíos que enfrenta el médico ante un paciente con infección confirmada por virus H5N1. En primer lugar, el virus HPAI H5N1 es dinámico o sea es un blanco móvil, sus cepas continúan evolucionando en múltiples genotipos y grupos y subgrupos bien definidos. Al menos se han identificado hasta el presente 10 grupos de virus H5N1.

Estas cepas tienen in vitro diferentes susceptibilidades a los antivirales con resistencias hacia algunos subgrupos y se desconoce si dosis más altas de oseltamivir que tienen una susceptibilidad reducida in vitro, también lo pueden ser en la clínica.

Si bien las experiencias clínicas son muy limitadas, los estudios experimentales muestran que la combinación de agentes antivirales es beneficiosa en relación con la monoterapia. Por lo tanto la OMS recomienda la combinación de tratamiento antiviral utilizando un adamantano más un inhibidor de la neuraminidasa en los pacientes infectados por H5N1. En los pacientes intubados y con asistencia respiratoria, las dosis altas de oseltamivir por sonda nasogástrica logran dosis adecuadas en sangre de este agente.

El desafío más importante es identificar la infección por el virus H5N1 antes de que la enfermedad progrese. Afortunadamente, esta infección viral es rara.

En un reducido número de pacientes graves se observó que la administración de antivirales junto con inmunoterapia (plasma de pacientes convalecientes de una infección por H5N1), demostró ser muy eficaz.

Todos estos resultados iniciales, suscitan el interrogante de si aún en pacientes graves, el tratamiento antiviral y la administración de anticuerpos pueden reducir rápidamente la carga viral de H5N1 y amortiguar la desregulación de citoquinas permitiendo la recuperación pulmonar.

El tratamiento médico de los pacientes con H5N1 va mucho más allá del tratamiento antiviral. El manejo de las complicaciones como el síndrome de distrés respiratorio agudo, la hipoxemia, el derrame pleural, el neumotórax, la coagulación intravascular diseminada, la disfunción renal y el síndrome de lesión multiorgánica, requieren un excelente cuidado de terapia intensiva que cuando es aplicado en forma integral puede reducir considerablemente la mortalidad de estos pacientes. La recopilación adecuada de estas experiencias deberá ser aplicada en los próximos episodios de epidemia incluyendo la reciente pandemia de virus de la gripe A H1N1 que actualmente es resistente a los adamantanos.
♦ Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira