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REPORTAJE: La crisis y el cambio demográfico, principales responsables del repunte de la tuberculosis

Mónica de Haro

Según la Agencia de la Salud Pública, tras dos años de descenso, factores como el estrés, la mala alimentación y la falta de higiene o de vivienda, asociados a la crisis, están provocando el repunte de una patología que parecía controlada, la tuberculosis. Por otro lado, el elevado número de casos en los países más pobres, los movimientos migratorios desde dichos países, así como la epidemia de la infección por el VIH y la aparición de cepas resistentes a los antibióticos obligan al desarrollo de nuevas estrategias de prevención



Madrid (26-5-11).- La tuberculosis (TB) es una enfermedad contagiosa producida por la bacteria Mycobacterium tuberculosis o Bacilo de Koch, el segundo agente infeccioso que más muertes causa después del sida (VIH). Su diseminación se realiza por vía área. Pero sólo los afectados a nivel pulmonar pueden transmitir la infección. Cuando un enfermo bacilífero estornuda, tose, habla o escupe, desprende gérmenes que quedan libres en el aire, pudiendo infectar a otras personas.

Sin embargo, ser portador del Mycobacterium tuberculosis no implica necesariamente enfermar. El sistema inmunitario hace de barrera frente al bacilo tuberculoso, que protegido por una gruesa capa cérea, puede mantenerse latente durante años. Cuando se debilita el sistema inmune, las posibilidades de enfermar aumentan considerablemente.

Aumento del 10 por ciento en Barcelona
Según los últimos datos facilitados por la Red de Vigilancia Epidemiológica de España, en 2009 se registraron 6.131 casos de tuberculosis respiratoria, situándose como la tercera enfermedad de declaración obligatoria en incidencia, sólo superada por la gripe y la varicela. En Europa, un informe emitido por el European Centre for Disease Prevention and Control de la Unión Europea (ECDC), sitúa a España en octavo lugar, con 16,6 casos de tuberculosis cada 100.000 habitantes, seguida de Gran Bretaña (14,8) y por debajo de Portugal (27). También la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR), a través del Programa Integrado de Investigación de Tuberculosis (PII), ha realizado un estudio cuyos resultados muestran un considerable incremento de casos de tuberculosis en inmigrantes, alcanzando el 30 por ciento del global.

Aunque todavía no hay datos definitivos del 2010, el Departamento de Salud de Cataluña estima un aumento de alrededor del dos por ciento en esta comunidad, con un incremento del 9,6 por ciento de casos en Barcelona, una ciudad que recibe un importante flujo de inmigrantes. El porcentaje de casos en inmigrantes ha pasado del 5 al 50 ciento de 1995 a 2008.

Un rebrote que, según el Dr. Juan Ruiz Manzano, presidente de SEPAR, demuestra que “aunque la tuberculosis es quizás una de las enfermedades más antiguas, todavía no está superada. Hay que seguir luchando no sólo científicamente en la mejora de los tratamientos, sino también en el diagnóstico y la prevención social”.

El riesgo de contagio es muy elevado. “El bacilo puede permanecer latente hasta que una bajada de las defensas le permite despertarse y atacar y se desarrolla la tuberculosis", explica la doctora Neus Altet, de la Sociedad Española de Neumología Pediátrica y miembro de la Unidad de Prevención y Control de la Tuberculosis en el CAP Drassanes, donde se atendieron el año pasado 126 casos de esta enfermedad, uno cada tres días; casi el doble que en 2009.
La estigmatización social de la enfermedad dificulta en ocasiones el control del contagio. Muchos pacientes temen sufrir rechazo o perder su trabajo si se comunica que tienen tuberculosis, pero “es necesario hacer la prueba de la tuberculina a cuantas personas sea posible en el entorno del enfermo, ya que el riesgo de contagio es muy elevado”.

Fármacos más eficaces
No obstante, a pesar de estos datos, según los expertos, la tuberculosis es ‘curable’, pero es necesario un diagnóstico temprano, ya que puede convertirse en una enfermedad grave si no se sigue el tratamiento adecuado. El tratamiento es un proceso lento y laborioso, que requiere la administración de dos a cuatro fármacos durante al menos seis meses, y cuya adherencia por parte del paciente suele ser baja. De ahí que los expertos insistan en que es necesario no abandonar el tratamiento, ya que al hacerlo la enfermedad empeora rápidamente y causa que el bacilo se haga resistente a los medicamentos.

Los antituberculostáticos se clasifican en dos grupos en función de su eficacia, potencia y efectos secundarios. Entre los fármacos de primera línea destacan isoniacida, rifampicina, etambutol y estreptomicina. Los de segunda línea (cicloserina, etionamida, ciprofloxacino, etc) se utilizan en los casos de tuberculosis resistentes o cuando los de primera línea producen efectos secundarios.

Actualmente hay cepas cepas resistentes (MDR) y extraresistentes (XDR) a la mayor parte de fármacos contra la TB. Por eso cada vez se hace más necesario avanzar hacia el descubrimiento de nuevos fármacos. La resistencia a la tuberculosis se adquiere por un seguimiento parcial o inconsistente del tratamiento, cuando los pacientes no completan el periodo de tratamiento porque se empiezan a encontrar mejor, por una mala prescripción del tratamiento o por otras causas.

Una forma especialmente peligrosa es la TB multirresistente a fármacos (multidrug-resistant TB, MDR-TB), que se define como la tuberculosis causada por un bacilo resistente al menos a la isonazida y la rifampicina, los dos fármacos anti TB más potentes. Las tasas de MDR-TB son elevadas en algunos países, sobre todo en la ex-URSS. De hecho, la OMS ha declarado que “tratar a un paciente de forma inadecuada es peor que no tratarle en absoluto”.

Investigación en nuevas vacunas
La vacuna actual contra la tubercolisis, el bacilo de Calmenette y Guérin (BCG) es una cepa viva atenuada de Mycobacterium bovis. Los estudios han demostrado que su eficacia contra la tuberculosis pulmonar va desde la nula protección, en estudios en India, al 70 por ciento según los estudios del MRC en Inglaterra.

El grupo de Genética de Microbacterias del Dr. Carlos Martín de la Universidad de Zaragoza, en colaboración con la Dra. Briguitte Gicquel del Insituto Pasteur, trabaja desde hace 15 años en la construcción de nuevas vacunas universalmente accesibles contra la tuberculosis. Recientemente ha conseguido obtener una bacteria modificada genéticamente de forma que su patogenicidad quede atenuada y su inmunogenicidad muy potenciada, como han revelado ensayos preliminares en animales.

“Nuestra finalidad es aumentar las herramientas de prevención y control de esta enfermedad”, explica el Dr. Martín. Nuestro modelo es el desarrollo de una nueva vacuna contra la tuberculosis y esto incluye el desarrollo preclínico y clínico hasta una potencial licencia en la fase clínica 2”. Para ello se trabaja en las cuatro líneas de investigación: construcción y desarrollo de nuevas vacunas contra la TB, epidemología molecular, bases moleculares de la resistencia en microbacterias, y transposición y latencia a M.Tuberculosis.

La gran diferencia es que utilizan técnicas de ingeniería genética que persiguen la inactivación del sistema de transmisión de señales que regula los genes implicados en la virulencia del bacilo de la tuberculosis y permiten la presentación de antígenos al sistema inmune confiriendo protección contra la enfermedad. Al tener la posibilidad de ser producida por métodos biotecnológicos a gran escala, la vacuna MTBVAC podría sustituir a la BCG con una mayor protección contra las formas respiratorias de la TB y ser universalmente accesible.

La nueva vacuna, diseñada por el Dr. Carlos Martín, ha mostrado hasta el momento una mejor protección y capacidad inmunógena que la vacuna actual, la BCG. Además, según el consenso y las guías internacionales para el desarrollo de una nueva vacuna viva contra la tuberculosis, la Universidad de Zaragoza cumpliría con los requisitos principales, como el tener dos mutaciones independientes irreversibles, siendo más segura.

El proyecto ha recibido ayudas públicas desde el principio del tercer Programa Marco de la UE y de administraciones estatales, regionales y locales. “Para completar gran parte de la fase preclínica contamos con la financiación obtenida a través del programa Innocash y la inversión de Biofrabri (socio industrial), pero se necesitara financiación adicional para completar el ensayo en la fase clínica 1 y en las futuras fases 2 y 3”, señala el Dr. Martín.

Las solicitudes de patentes, apoyadas y financiadas por la Universidad de Zaragoza, y el programa de financiación de protección de resultados de investigación de Genoma España han sido claves para asegurar la propiedad intelectual del proyecto.

La Fundación Genoma España ha apoyado el desarrollo de la vacuna financiando la fabricación de lotes para los ensayos y buscando apoyos económicos para completar el desarrollo clínico. Una alianza sin precedentes que permitirá el desarrollo y la producción de esta vacuna así como el desarrollo de las pruebas clínicas de seguridad y eficacia en humanos, ensayos que previsiblemente comenzarán a finales del 2011.

Además, este proyecto de investigación y desarrollo de la Universidad de Zaragoza ha logrado una financiación adicional de un millón de euros, a través del Programa Innocash, una iniciativa del Ministerio de Ciencia e Innovación, gestionada por Genoma España, para identificar, valorizar y madurar tecnologías y resultados de I+D generados, sobre todo, por los Centros Públicos de Investigación, con el fin de que puedan ser transferidos al mercado a través de proyectos de innovación que sean impulsados por inversores de carácter industrial y financiero.

Proteger antes y después del contagio
Por otro lado, para el Dr. Pere Joan Cardona del Hospital Universitario Germans Trias i Pujol de Badalona (Barcelona) y miembro de SEPAR, la “hipótesis dinámica” sustenta el proceso de investigación de la vacuna RUTI, que se inició en el año 2000 financiada en gran medida por el laboratorio farmacéutico Archivel Farma; y que permitiría reducir el tratamiento de infección tuberculosa latente de nueve meses a uno.
La vacuna RUTI ha completado ya un ensayo con cien pacientes en Sudáfrica, cuyos resultados serán publicados hacia finales de año, y la compañía Archivel Farma está preparando ya su entrada en la fase III para demostrar su eficacia para prevenir la tuberculosis activa en pacientes infectados con virus de sida y con infección tuberculosa latente. La vacuna podría llegar al mercado para esta indicación entre finales de 2015 y principios de 2016.

“La idea de que un bacilo pueda permanecer latente, inactivo durante años en un organismo, es comúnmente aceptada, si bien tal cosa no puede ser establecida empíricamente por observación directa”, matiza el Dr. Cardona.

Según los investigadores de la vacuna RUTI, la hipótesis dinámica involucraría distintos procesos y mecanismos, como por ejemplo, la baja velocidad de crecimiento del bacilo, que le permite evitar la respuesta inmune del organismo, los efectos del drenaje fisiológico que se produce naturalmente en el aparato respiratorio y el papel de los macrófagos espumosos en la propagación del bacilo.

Esta vacuna poliantigénica fabricada a base de Mycobacterium tuberculosis fragmentado en pequeñas partículas y destoxicado para eliminar las sustancias tóxicas que produce el bacilo consigue que el tratamiento sea más corto y eficaz, con mayor cumplimiento y ausencia de toxicidad.

“La vacuna ha acabado ya la segunda fase de sus ensayos, durante la cual está testando su eficacia en 96 enfermos de Sudáfrica, tras demostrar su seguridad en un grupo reducido de voluntarios en Badalona”, cuenta el Dr. Cardona.

La primera fase del ensayo recibió la autorización de la Agencia Española del Medicamento en marzo de 2007, y validó ausencia de toxicidad. La segunda fase de ensayo está destinada a brindar información más detallada sobre la seguridad del tratamiento, así como a evaluar la respuesta inmunológica.
Recientemente se ha administrado la última dosis a los últimos voluntarios. De momento, los diferentes controles del Comité de Seguridad Externo no han detectado ningún problema de toxicidad. “La tercera y última fase reclutará a 700 enfermos también de Sudáfrica, por ser un país donde la incidencia y gravedad de la enfermedad, muy vinculada al VIH, es superior”, recalca el investigador.

Por su parte, el presidente de Archivel, Antonio Parente, afirma que “todo esto es posible gracias a la ampliación de capital y a la obtención de financiación pública relevante del programa Innocash en un entorno de muy difícil acceso, lo que demuestra la solidez del proyecto”.

La principal ventaja de la vacuna RUTI es que puede administrarse como complemento a la terapia aintibiótica estándar (muy útil en países de alta prevalencia) y que tiene potencial para reducir el tratamiento actual de nueve meses, para enfermos con la infección adormecida, a sólo un mes. Un perfil muy útil para candidatos a terapias immunosupresoras como las basadas en anti TNF alfa, o para el tratamiento de individuos que hayan estado en contacto reciente con individuos con tuberculosis activa. De hecho, el índice de abandono del estricto tratamiento para estos enfermos es del 70 por ciento en España, donde cada año se registran 10.000 nuevos casos de enfermos que han desarrollado la infección.

Además, el director científico de la biofarmacéutica afirma que "queremos aprovechar el potencial inmunomodulador del tratamiento que genera la vacuna para que también se aplique a otras enfermedades". Por último, el director general de Genoma España, Rafael Camacho, destaca que “la concesión del crédito Innocash a Archivel encaja con el apoyo decidido de Genoma a la lucha contra la tuberculosis posicionando a España como uno de los líderes mundiales en el campo, tras el importante apoyo dado a principios de 2010 al proyecto de vacuna profiláctica de la Universidad de Zaragoza”.

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