Fármacos de ida y vuelta

Las herramientas informáticas han propiciado las estrategias de reposicionamiento de medicamentos. La búsqueda de nuevos usos para viejos fármacos beneficia especialmente a patologías raras y emergentes.

María Sánchez-Monge. Madrid | Maria.Sanchez@diariomedico.com | 23/11/2015 00:00

Laura Sanz, Moisés García, Isabel Fernández de Castro, Raquel Tenorio y Cristina Risco

Equipo del CNB que investiga el reposicionamiento de fármacos para tratar infecciones emergentes: Laura Sanz, Moisés García, Isabel Fernández de Castro, Raquel Tenorio y Cristina Risco. (DM)

Muchos fármacos empiezan su vida útil con la misión de tratar una enfermedad y acaban sirviendo para combatir un problema totalmente diferente. Es algo que ha pasado siempre, pero antes solía ser fruto de la casualidad y ahora se busca de forma sistemática. Cada vez son más las empresas y centros de investigación que se vuelcan en lo que se conoce como reposicionamiento de fármacos. Cuando se persigue un tratamiento para una patología concreta, antes de recurrir a moléculas nuevas, ¿por qué no hacer una búsqueda entre las ya existentes? Esta tarea, que requiere bucear entre los miles de principios activos existentes, resultaba prácticamente imposible cuando no se contaba con las potentes herramientas informáticas actuales.

Las revistas científicas publican numerosos estudios sobre el hallazgo de nuevas indicaciones para viejos fármacos. Hace unos meses, un trabajo en Science Translational Medicine reveló que el antihistamínico clorciclizina también podría emplearse para hacer frente al virus de la hepatitis C. Si se confirmase esta nueva indicación, al tratarse de un medicamento conocido no se requerirían estudios de seguridad, lo que ahorraría tiempo y dinero.

Nature Communications recogía el mes pasado otro potencial cambio de uso: el fármaco para el asma montelukast puede restituir la función cognitiva y aumentar el desarrollo de nuevas neuronas en ratas viejas. Quién sabe si el futuro depara a este medicamento una nueva vida enfocada al tratamiento de la demencia.

Prioridades
El reposicionamiento de fármacos es una estrategia muy apropiada para las dolencias poco frecuentes; son de sobra conocidos los problemas de rentabilidad que lastran la investigación en este campo. Otra área en la que tampoco abundan las opciones farmacológicas son las infecciones por virus emergentes. En Madrid y Barcelona se desarrollan dos iniciativas en estas dos parcelas tan hambrientas de tratamientos.

El Laboratorio de Estructura Celular que dirige Cristina Risco en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB), perteneciente al CSIC y ubicado en Madrid, está iniciando un proyecto para obtener fármacos frente a enfermedades emergentes como el dengue o la fiebre de Chikungunya. "En el laboratorio contamos con una amplia experiencia en el estudio de virus patógenos para el hombre y hemos desarrollado técnicas de imagen para su estudio, como protocolos nuevos de microscopía correlativa", explica Risco.

La investigadora y su equipo constataron que una de las razones por las que escasean los medicamentos para enfermedades emergentes es porque "la estrategia se ha centrado en hallar fármacos específicos para un solo virus". El ejemplo paradigmático es el VIH, que "se ha investigado como ningún otro".

Virus emergentesLlegar a ese grado de desarrollo no es fácil porque, para empezar, el 90 por ciento de los fármacos que comienzan a investigarse nunca llegan a comercializarse. Cuando lo hacen, el proceso es largo y costoso.

Tal y como explican los científicos en su solicitud de financiación (crowdfunding) a través de la plataforma Precipita, "las enfermedades causadas por virus emergentes y reemergentes son un problema de salud de primer orden y la búsqueda de fármacos eficaces una prioridad para combatirlas". La urgencia radica en que "el aumento de las temperaturas debido al cambio climático está favoreciendo la diseminación de mosquitos transmisores de virus patógenos y no existen vacunas ni tratamientos eficaces para muchos de estos virus, como es el caso del dengue o las fiebres hemorrágicas de Congo-Crimea".

Estos virus "están llegando muy rápido; no tenemos capacidad de reacción. Por eso, sería muy útil tener fármacos de amplio espectro", expone Risco, quien aclara que "más que ir a proteínas concretas, se trata de dirigirse a rutas moleculares o elementos de la célula que usan muchos virus".

Por ejemplo, bavituximab es un anticuerpo monoclonal en fase III que se concibió para el tratamiento del cáncer, ya que "detecta un lípido que siempre está dentro de la célula, salvo en el cáncer". El caso es que se ha visto que ese lípido "también sale a la superficie en las infecciones virales. Es una buena muestra de elementos de los virus que se pueden atacar".

Risco y su grupo parten de los fármacos consignados en listas gubernamentales y de la industria farmacéutica. Con las técnicas de su laboratorio visualizan las células vivas infectadas con virus fluorescentes en presencia o ausencia de una molécula y estudian lo que sucede en tiempo real. Así, "podemos seleccionar las células en las que el fármaco ha sido eficaz y aquellas en las que el virus ha escapado a su acción y estudiarlas individualmente mediante técnicas de microscopía electrónica de alta resolución". Ese estudio les permite "saber con mucho detalle qué ha sucedido, qué estructuras virales han sido bloqueadas cuando el fármaco ha sido eficaz o cómo ha conseguido el virus ensamblar sus estructuras a pesar de la presencia del fármaco".

Con ese procedimiento están estudiando, entre otros, dos antivirales, ribavirina y argovit, que ya se comercializan frente a otras enfermedades virales como la hepatitis C y el virus respiratorio sincitial, y que son potencialmente eficaces contra bunyavirus. También investigan la actividad de la digoxina frente a los arbovirus, el antitumoral sunitinib para el virus de Chikungunya, el antiviral favipiravir frente a diferentes virus... El empleo de herramientas informáticas les permitirá ir ampliando la búsqueda.

Patologías rarasEse tipo de tecnología computacional es la que utiliza la empresa SomBiotech, con sede en el Parque Científico de Barcelona, para conseguir nuevas terapias a partir de viejos principios activos. Se centra principalmente en enfermedades raras y acaba de conseguir que un fármaco inicialmente desarrollado para el Parkinson supere con éxito un ensayo en fase II en pacientes con amiloidosis.

Raúl Insa, director general de la compañía, explica cómo trabajan: "Contamos con una plataforma de cribado virtual basada en un producto de referencia. Cuando hemos identificado una enfermedad donde hay una gran necesidad médica, buscamos si también existe alguna molécula que haya demostrado actividad real frente a ella". Esa búsqueda de evidencia científica se realiza, sobre todo, en la literatura médica.

La molécula de referencia se introduce en un sistema computacional "que calcula los campos moleculares de dicho compuesto mediante 22 parámetros diferentes". Posteriormente, el sistema compara esos campos moleculares "con los de más de 9.200 fármacos ya conocidos de nuestra base de datos para identificar si hay alguno con similar o superior actividad teórica. Al final, el sistema nos da un listado de probabilidades para que uno -o varios- sea reposicionado en la enfermedad que hemos elegido".

El siguiente paso es llevar a cabo ensayos preclínicos con la molécula seleccionada para, a continuación, pasar directamente a la fase II de ensayos clínicos. Con este sistema han iniciado 25 proyectos diferentes. En la mayoría de ellos la búsqueda ha sido infructuosa, pero cinco productos se encuentran en diferentes fases de desarrollo para distintas enfermedades. El producto para amiloidosis por transtiretina es el que se encuentra en una etapa más avanzada. Los otros cuatro van dirigidos a Huntington, hiperplasia benigna de próstata, glioblastoma y amnesia y Alzheimer.

La estrategia comercial de SomBiotech consiste en vender a compañías más grandes los fármacos que superen con éxito la fase II de ensayos clínicos. El medicamento para la amiloidosis ya cuenta con un laboratorio comprador e Insa calcula que podría estar en el mercado en 2020.

Prescripción 'off label': cuando hay que actuar sin el respaldo de la ciencia

La prescripción de medicamentos fuera de indicación (off label) es muy frecuente en los niños, debido a los escasos ensayos clínicos que se llevan a cabo en la población pediátrica. También se dan usos de fármacos en dosis diferentes a las aprobadas o se administran en patologías diferentes a aquellas consignadas en la ficha técnica.

Se trata de una práctica muy común que a veces es indispensable, pero que requiere una precaución adicional porque la falta de evidencia científica conduce muchas veces a un aumento de los efectos adversos. Así lo constata un estudio publicado hace unas semanas en JAMA Internal Medicine, cuyos autores identificaron una tasa de incidencia de efectos farmacológicos adversos de 19,7 por 10.000 personas al mes cuando la prescripción es off-label, frente a un 12,5 si está dentro de indicación. La tasa de notificación de problemas asciende a 21,7 cuando la evidencia científica que sustenta ese uso off-label es débil.

Elena Villamañán, del Servicio de Farmacia del Hospital Universitario La Paz, de Madrid, comenta que, además de en la población pediátrica, la prescripción fuera de indicación es muy frecuente en las embarazadas, en los pacientes con enfermedades raras y en los enfermos oncológicos. Ella publicó en 2012 una revisión en Medicina Clínica en la que daba cuenta de la amplia utilización off-label de la colchicina, históricamente utilizado para el tratamiento de la gota.

"Tiene un efecto inmunosupresor, y por eso se está utilizando también para la pericarditis". Este empleo no cuenta con el suficiente aval científico porque es "un fármaco muy antiguo y no existe interés económico en estudiar indicaciones nuevas".