REPORTAJE: El Proyecto Genoma Humano, una década después :: El Médico Interactivo, Diario Electrónico de la Sanidad ::

REPORTAJE: El Proyecto Genoma Humano, una década después

Xavi Marqués

Este año se cumplen 10 años de la presentación del primer borrador de secuencia consenso del Genoma Humano. Una década después, un seminario organizado por el Instituto Roche ha reunido a eminentes investigadores españoles en este campo para que hagan un balance de las realidades y promesas de la Medicina genómica, en la que el manejo e interpretación de la información se han convertido en el principal reto de futuro


Madrid (24-6-11).- Como recordó en la inauguración del seminario Jaime del Barrio, director general del Instituto Roche, el panorama ha cambiado de manera radical en estos diez años, pasándose de los 300 millones de dólares que costaba secuenciar un genoma en 2001 a los 48.000 dólares de 2009, con una reducción exponencial en el precio que permitirá llegar a costes inferiores a los 1.000 dólares.

En la actualidad, se han identificado unos 21.000 genes, más de 20 millones de SNPs (polimorfimos de un solo nucleótido) y más de 10.000 CNVs (variantes de número de copia), así como innumerables inserciones y deleciones. Aunque es difícil conocer la cifra exacta, el número de genomas humanos completos secuenciados a fecha de hoy es superior a los 3.000, esperándose alcanzar una cifra de 30.000 para finales de 2011. “España está presente en algún proyecto como el ICGC (International Cancer Genome Consortium, www.icgc.org) que está caracterizando a fondo (no sólo secuenciando, también estudiando sus patrones de expresión, modificaciones epigenéticas, etc.) un total de 2.000 genomas de 50 tipos y subtipos diferentes de tumores sólidos y hematológicos, y que, en quince meses, será una realidad”, describió del Barrio, que considera que los principales retos son la desigualdad de acceso al conocimiento que se está obteniendo en este ámbito y, sobre todo, la utilidad que tiene este conocimiento. “La Medicina Individualizada era una utopía hace diez años y cada vez nos acercamos más al tratamiento adaptado al sustrato genético de cada paciente y al perfil molecular de cada enfermedad”, añadió.

Para el catedrático de Genética de la Universidad Pompeu Fabra e investigador del CIBER de Enfermedades Raras, de Barcelona Luis Pérez Jurado, el avance del conocimiento que se ha producido ha permitido conocer mejor la variabilidad genética interindividual y las bases moleculares de las enfermedades. De este modo, se ha logrado la caracterización del genoma y se ha mejorado el conocimiento de las enfermedades a nivel molecular en modelos celulares y animales, con un abaratamiento y mejora continua de la tecnología tanto a nivel de secuenciación como en avance de las denominadas “ómicas” (genómica, proteómica y metabolómica, entre otras). Según su criterio, “vivimos un momento interesantísimo y emocionante para hacer ciencia porque el panorama ha cambiado totalmente en la última década”.

“Las consecuencias del Proyecto Genoma Humano han sido un conocimiento mucho más profundo de la contribución determinante de la genética a numerosas enfermedades raras y monogénicas, así como de la base genética de las enfermedades comunes, ya que detectar variantes genéticas determinantes permite diagnosticar o predecir fenotipos”, resumió. Las mejoras en el campo oncológico son relevantes tanto en el diagnóstico como en el pronóstico, con firmas moleculares y marcadores (como HER2+ en cáncer de mama) que permiten clasificar a los pacientes con una patología determinada en subgrupos con distinto pronóstico y respuesta a tratamiento. En otros ámbitos, como la farmacogenética, “cuentan con un futuro prometedor y son ya una realidad presente”, añade.

La caracterización del genoma se ha articulado a través de diferentes consorcios como HapMap, Encode o Estudios de Asociación de Escala Genómica, además del Proyecto Genoma Humano, que han permitido un mejor conocimiento de las enfermedades a nivel genético y molecular, en paralelo con un abaratamiento y mejora de las tecnologías que ha acelerado tanto la secuenciación como la genómica, proteómica y metabolómica. Un aspecto que cree controvertido son las enfermedades multifactoriales “en las que se generaron muchas expectativas”.

Sin cambios en los protocolos de diagnóstico

Otro campo en el que se ha obtenido mucha evidencia es el hecho de que hay muy pocos alelos con efectos importantes y se han puesto en marcha numerosos Estudios de Asociación a Escala Genómica (GWAS en sus siglas en inglés) que buscan las variantes genéticas más frecuentes, tanto con efecto protector como provocador de la enfermedad. “La realidad es que, a pesar de los más de quinientos estudios realizados en cáncer, hipertensión arterial, asma y otras enfermedades, no se han cambiando los protocolos de diagnóstico, pero sí en el conocimiento y, con las nuevas herramientas, quizá se avance más”, vaticinó.

“También se han diseñado muchos tests predictores basados en SNPs asociados con riesgo de enfermedad, con un valor predictivo limitado y su utilidad clínica es, por el momento, desconocida”, agregó. Sus expectativas están puestas en nuevas tecnologías como la ultrasecuenciación “que aporta la mayor parte de información sobre la biología de cada persona y la posible susceptibilidad a enfermedades”.

Para Pérez Jurado, la prueba de concepto será la secuenciación del exoma, que supone el 2 por ciento del genoma y corresponde a la parte de su secuencia que codifica para proteínas. “Es más barato y más fácil de interpretar y ha demostrado su eficacia en el diagnóstico genético de numerosas enfermedades monogénicas de base anteriormente desconocida”, opinó el experto.

Otro proyecto que cree que puede ser determinante es el del Microbioma Humano, ya que nueve de cada diez células de nuestro cuerpo son microbios, aunque su peso total sea apenas de 1,5-2 kilogramos. Sus principales objetivos son identificar a estos microorganismos y cómo varían en individuos sanos en diferentes partes del cuerpo como la piel, cavidad oral, gastrointestinal y urogenital, entre otras. El proyecto Epigenoma también podría revelarse clave al centrarse en la identificación de las modificaciones químicas del ADN que afectan a su función y cómo los efectos ambientales interaccionan con el epigenoma y afectan a la expresión de los genes.

“El presente y el futuro inmediato en este ámbito es que la historia médica podrá contener información sobre nuestros genes y las variantes relacionadas con las enfermedades, así como el epigenoma y el microbioma. Estoy convencido que se consolidará un cambio en la Medicina, que será más predictiva, más preventiva, más personalizada y, lo que es más importante, más participativa”, expuso.

Uno de los principales desafíos que Pérez Jurado cree que se plantean es en materia de la información que se genera, tanto en confidencialidad como en discriminación e impacto psicológico, “con intereses económicos y riesgos de determinismo inapropiado”. Para el experto, existe una necesidad tanto de actualizar la legislación como de demostrar la utilidad clínica antes de implementar las nuevas herramientas. También son necesarios sistemas de almacenamiento, la formación de profesionales, mejorar la divulgación y la formación de la población, además de la equidad de acceso “porque hay partes del planeta en las que la esperanza de vida aún es baja”

Tratamientos más efectivos y con menos efectos secundarios

En opinión del jefe de Citogenética Molecular del CNIO, Juan Cruz Cigudosa, la secuenciación del genoma implica tratamientos médicos más rápidos y efectivos y con menos efectos secundarios, aunque “ahora son precisas herramientas para estudiar la implicación de un número significativo de genes en una patología”.

El estudio de los perfiles de expresión de RNA de todos los genes de un tumor está permitiendo identificar biomarcadores con posible valor diagnóstico, pronóstico y/o predictivo de respuesta a tratamientos concretos. La introducción de estos marcadores en la práctica clínica requiere, entre otros pasos, la confirmación de su idoneidad mediante estudios clínicos prospectivos de validación, y el desarrollo de pruebas diagnósticas robustas, sencillas, específicas y asequibles que permitan detectar dicho marcador de manera fiable. “Ya Golub en un artículo en Science publicado en 1999 apostó por biochips de RNA en enfermedades como las leucemias agudas, permitiendo clasificar un tumor sin errores”. Sin embargo, han transcurrido más de diez años y los esfuerzos por trasladarlo a la práctica clínica no han fructificado.

“Un artículo aparecido en Journal of Clinical Oncology en abril de 2010 clasificó 2.000 leucemias con biochips, con una sensibilidad del 90,3 por ciento y es posible que estas firmas genéticas puedan complementar los criterios diagnósticos que se emplean actualmente. Los problemas para implementar los arrays en la clínica son de diverso tipo: de coste, porque los requerimientos técnicos son muy elevados y porque la elección y validación de plataformas es un mercado pendiente de normalizar. Por estas y otras razones, en este campo (el de las leucemias), la inversión en investigación todavía no ha mejorado ni incrementado el número de marcadores genético-moleculares disponibles en la clínica”, enumeró.

En su opinión, en la actualidad los arrays son útiles en la investigación clínica y biológica, “pero su efecto se verá en 30 años”. Cigudosa insiste, no obstante, en que este tipo de biomarcadores ya ha demostrado su utilidad en el diagnóstico y la predicción de respuesta a tratamiento en otras patologías tumorales como el cáncer de mama.

Hacia el diagnóstico prenatal

En el campo del DNA se ha pasado de realizar un estudio genético con un cariotipo convencional a utilizar para ello un microarray que permite comprobar con mucho mayor precisión y nivel de detalle si el genoma se desvía de la normalidad. “La cuestión es el diagnóstico prenatal, porque ahora se puede aplicar la correspondiente terapéutica incluso antes de nacer”, advirtió. En cuanto al futuro, opinó que los laboratorios de diagnóstico terminarán por abandonar estos microarrays de alta resolución en favor de la secuenciación del genoma completo de cada paciente y/o, en su caso, de cada tumor “pero antes llegará incorporar como rutina la metodología de alta resolución”.

“Los arrays son coste-eficientes aplicados como screening. Todavía no se sabe si los prenatales lo son, aunque se cree que sí. Desde el punto de vista social es un error sociosanitario y económico no hacerse eco de esto. Los equipos necesitan de profesionales expertos en genética, clínica y bioinformática, con unidades de genética que integren las tres disciplinas. Otro aspecto que debe impulsarse es la creación de Genética como especialidad porque, a día de hoy, Chipre y España son los dos únicos países de la Unión Europea que no la consideran como tal”, sentenció.

Entre los avances más destacados en el campo de la Oncología, Agustí Barnadas, jefe de Oncología Médica del Hospital Sant Pau de Barcelona, subrayó que la tecnología ha permitido tener un conocimiento biológico de la enfermedad tumoral “mucho más profundo”. “La identificación de los puntos críticos de la maquinaria celular tumoral ha facilitado el diseño de estrategias dirigidas hacia estos puntos. Las características del tumor y del individuo portador del mismo son los elementos clave para definir el tratamiento individualizado o personalizado”, resaltó.

Entre las limitaciones, debe reseñarse que, a diferencia de lo que se creía, los tumores no están compuestos por células que tienen un único comportamiento y que existe la dificultad para disponer de una imagen dinámica de los eventos que suceden dentro de un tumor o sus metástasis. También existe riesgo de aparición de resistencia al tratamiento sistémico y la activación de vías de escape, por lo que se plantea su identificación como reto. “En cáncer, nuestro objetivo en enfermedad diseminada es convertirla en un proceso crónico, controlando la enfermedad y los efectos secundarios. Nuestra concepción clásica de la generación del cáncer con un modelo de expansión y la adquisición de la capacidad de diseminación. Ahora, pensamos que la clave estriba en las células progenitoras de las células tumorales, donde juega un papel el microambiente tumoral”, repasó.

Medicina cada vez más individualizada

Otro concepto que se considera clave es que el proceso de la carcinogénesis es complejo, con tumores heterogéneos, con células que se comportan de diferente manera. “Esto ha posibilitado la selección de pacientes con tratamientos adecuados, que nos ha permitido reducciones del riesgo o de recidiva en porcentajes muy altos, como por ejemplo en cáncer de mama, con tratamientos dirigidos a diana en los tumores hormonosensibles, consiguiendo un gran efecto terapéutico”, recordó el doctor Barnadas.

En otros campos como cáncer de pulmón, las mutaciones EGFR presentan también grandes oportunidades de tratamiento, así como en cáncer de colon, en el que hay diferentes tasas de respuesta en función de las mutaciones de diferentes genes como K-RAS. Para el experto, “existen muchas oportunidades para bloquear la célula tumoral, aunque debe tenerse también presente la evolución del tumor durante el curso de la enfermedad”.

Otras vías que se están explorando son la interacción con el entorno y el bloqueo de la angiogénesis. Como se cuestionó el oncólogo, si los tumores son distintos, ¿tienen el mismo comportamiento biológico con más o menos metástasis ósea o afectación universal? “Se pudo establecer que tienen patrones de evolución diferente, por ejemplo en cáncer de mama, algunos con excelente pronóstico y sin apenas metástasis a distancia”, respondió.

De este modo, se establecieron cuatro subtipos diferentes, que han sido la base para la puesta en marcha de plataformas para determinar qué genes de proliferación están sobreexpresados y que categorizan a los pacientes de riesgo y con riesgo de recurrencia. “Estas plataformas sirven para definir el tratamiento de la forma óptima, que ha sido validado posteriormente. La crítica es que, a pesar de haber sido validado, los pacientes han sido tratados con terapias que ya no se usan y criterios clínicos que a veces no casan”, advirtió.

Nanotecnología y células madre, futuro en cáncer

Según su criterio, el futuro pasa por redefinir el papel de la nanotecnología, tanto en el diagnóstico como en el tratamiento. “Tampoco puede olvidarse el papel de las células madre en el cáncer y se están diseñando estrategias para eliminarlas, aunque estamos en una etapa de desarrollo inicial”, reconoció.

Adolfo López de Munain, jefe clínico del servicio de Neurología del Hospital Donostia, centró su intervención en la farmacogenética en su especialidad repasando el estado de la investigación en patologías como epilepsia, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, patología vascular, enfermedad de Alzheimer o glioblastoma, entre otros.

Por ejemplo, en epilepsia, la dificultad es debida a la configuración genética del individuo, además de la dosis, la absorción, la distribución y la eliminación y, en función de los alelos, “la eficacia terapéutica varía mucho”. La esclerosis múltiple, que afecta a 380.000 personas en la Unión Europea (según datos de 2007), se caracteriza por unos tratamientos molestos y caros, basados en inyecciones y con un coste aproximado de 2.500 millones de euros al año. “El problema es que el tratamiento no modifica la historia natural de la enfermedad en muchos pacientes, con un mismo número de brotes y la genética permite determinar qué pacientes responden y cuáles no”, indicó.

Otra enfermedad en la que la genética podría ser útil es el glioblastoma, en el que se pueden utilizar fármacos en diferentes dianas, con distintas terapias en función de las mutaciones IDH1 e IDH2. Por su parte, en Parkinson, al agrupar y comparar diferentes grupos de pacientes ha permitido identificar determinados alelos de riesgo, circunstancia que se repite en enfermedad de Alzheimer, donde los polimorfismos hepáticos son clave. La nueva generación de anticoagulantes orales es otro campo prometedor, ante la necesidad de que las dosis varíen en función de la genética de los pacientes.

En su opinión, la complejidad de los datos requiere de una información también completa “para que el paciente decida si quiere realizarse algún test” y la interpretación de los resultados debe tener en cuenta las limitaciones técnicas del método de determinación que se haya utilizado. En este sentido, resaltó la importancia de estudiar tanto el genoma del tumor como el genoma del paciente y recordó un estudio aparecido en Lancet en 2010 sobre riesgos e influencia relativa del ambiente con respecto a los procesos patológicos y la relación entre ambos en patologías como enfermedad coronaria, diabetes tipo II, obesidad y osteoartritis. “Existe el riesgo que las pruebas se consideren un elemento de consumo, por lo que debe establecerse su utilidad real, así como qué riesgos son o no presintomáticos”, alertó.

Manejo de información, reto clave

“Son precisas bases de datos accesibles, bien mantenidas y depuradas que vinculen estos hallazgos a enfermedades concretas. Los médicos se enfrentarán a una gran cantidad de datos, algunos de significado incierto, que obligarán a cotejar información suplementaria de otros miembros de la familia. Para todo ello, es preciso formar especialistas bien entrenados que sean capaces de manejar esta información. Y debe establecerse el beneficio real en un contexto clínico de toma de decisiones y también su coste/eficiencia”, expuso.

Por último, el profesor titular de Psiquiatría de la Universidad de Valencia Julio Sanjuán, resumió las conclusiones que, hasta el momento, se han logrado en los estudios de asociación a escala genómica en el campo de la esquizofrenia: se han descubierto formas genéticas de la enfermedad muy poco frecuentes, además de nuevos polimorfismos con una alta asociación, pero con una oportunidad relativa (odd ratio) muy baja.

Esta patología psiquiátrica afecta en la actualidad a unas 500.000 personas en España, siendo el trastorno mental más grave. “Hablar de genética de la conducta estaba muy mal considerado hasta fechas recientes y los psiquiatras se olvidaron de la genética por ser políticamente incorrecto”, admitió. A partir de los años 70, los estudios de gemelos criados por separado confirmaron la heredabilidad de la esquizofrenia en porcentajes entre el 60-80 por ciento y del trastorno bipolar en un 70-80 por ciento de casos.

En el campo de la psicosis, uno de los avances más importantes se produjo en 2007, cuando en el congreso celebrado en Nueva York, el International Schizophrenia Consortium encontró asociaciones, “pero no en los genes candidatos previos”. Otro estudio realizado por Steffenson y publicado en Nature en 2009 y en el que participó el propio Sanjuán confirmó el resultado.

Amplia base de datos para participar en consorcios

Una vía explorada por el experto en el CIBERSAM (CIBER de Salud Mental) ha sido la puesta en marcha de una amplia base de datos virtual, con la seguridad de que los datos de los pacientes no pueden ser vistos sin su permiso. Además, estos datos son volcados a una base común, junto a sus datos de ADN y de neuroimagen. De este modo, se tienen casi 7.000 casos en psicosis y, de 500 ellos, se incluyen datos de morfometría. “Es un banco muy importante para participar en consorcios internacionales, con 108 SNPs significativos que serán publicados a finales de 2011”, anunció Sanjuán.

La esquizofrenia presenta como paradoja que, pese a que se sabe que los pacientes tienen menos fertilidad que la población general, la incidencia de la enfermedad se ha mantenido continua en los últimos 100 años. Se teoriza que quizá es debido a la inmunidad y la histocompatibilidad, que a su vez ejerce como factor de protección en la artritis reumatoide y que contrasta con la menor incidencia observada de cáncer de pulmón pese a lo mucho que fuman estos pacientes.

“Deben buscarse nuevos fenotipos y es muy importante la necesidad de análisis de interacción entre los genes y el ambiente. También son necesarios modelos matemáticos que permitan analizar combinaciones de más de un millón de SNPs junto a la interacción ambiental”, concluyó.

:: El Médico Interactivo, Diario Electrónico de la Sanidad ::