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Avances en la aplicación clínica de terapias innovadoras.

Abril de 2015 - Silvia C. Carpallo

Las terapias innovadoras basadas en la terapia celular aún deben afrontar retos; mientras, las investigaciones avanzan arrojando datos esperanzadores en ámbitos como la Hematología, Dermatología y Oncología Infantil. España, por su parte, resulta pionera en este campo gracias a instituciones como la Red de Terapia Celular (TerCel), que agrupa a más de 150 investigadores, y que es ejemplo de cómo la investigación intenta acercarse a la clínica. Todos estos temas fueron objeto de debate recientemente en la 10ª Reunión Internacional sobre Investigación Traslacional y Medicina Personalizada, realizada por la Fundación Jiménez Díaz (FJD) y el Instituto de Investigación Sanitaria (IIS), en colaboración con el Instituto Roche

La ciencia avanza a pasos agigantados, y las terapias innovadoras, que buscan soluciones para patologías que antes no tenían otros tratamientos disponibles, ya no se basan solo en la química, sino sobre todo en la biología. Para debatir sobre los avances y retos de las mismas, la Fundación Jiménez Díaz (FJD) y el Instituto de Investigación Sanitaria (IIS), en colaboración con el Instituto Roche, convocaron en la 10ª Reunión Internacional sobre Investigación Traslacional y Medicina Personalizada, a cerca de 300 profesionales de distintos ámbitos de la investigación básica y clínica.

Dicha reunión era presidida por Carmen Ayuso, directora científica del Instituto de Investigación Sanitaria Fundación Jiménez Díaz, que explicaba que el objetivo no era otro sino el de revisar especialmente los progresos que se están alcanzando con el empleo de terapias celulares, terapias génicas, los tratamientos antitumorales basados en inmunoterapia con células T de memoria, o la quimioterapia de nueva generación en Hematología. "Los grandes avances que nos llegan vienen de la mano de las innovaciones en terapia génica y celular, que empiezan a dar respuesta a viejos problemas médicos no solucionados".

Por su parte, Federico Plaza, vicepresidente del Instituto Roche, exponía que si bien se están produciendo grandes avances, paralelamente estamos asistiendo a un desarrollo cada vez más complejo de los fármacos innovadores, y esto se debe a diferentes factores. Por un lado, el hecho de que las moléculas sean cada vez más complejas, y es que ya no sólo hablamos de material químico, sino sobre todo de biológico, y eso lo cambia todo. Tal y como citaba el representante de Roche, "el tiempo medio desde que se produce el conocimiento que soporta el nuevo fármaco hasta que este lleva al mercado es de 10 a 12 años, y tenemos que acortar esos tiempos". El otro punto pasa por la complejidad legislativa, y es que "las agencias reguladoras son cada vez más exigentes".

De hecho, solo el 8 por ciento de los ensayos en fase I acabarán por llegar al arsenal terapéutico, pero es que, de los que llegan a fase III, del 30 al 45 por ciento acabarán en fracaso. "Necesitamos tener más ejemplos prácticos, tangibles, donde realmente exista la cercanía entre la fase experimental y la clínica, para que esos hallazgos lleguen más rápidamente a los pacientes". De esta manera, dejaba fijado uno de los grandes retos que se repetirían a lo largo del encuentro: La necesidad de que el laboratorio esté más relacionado con la clínica.

Los retos por alcanzar y los avances conseguidos

Antes de entrar en el debate sobre las necesidades actuales de las terapias innovadoras, así como en los trabajos actuales en patologías concretas, Agustín Zapata, catedrático de Biología Celular de la Universidad Complutense de Madrid, relataba algunos conceptos clave respecto al origen y a la situación actual de este tipo de investigación, así como los retos que se perfilan de cara al futuro. Para comenzar, Zapata situaba el comienzo de la investigación en terapia celular hace 15 años, "cuando nos dimos cuenta de que existía la posibilidad de reducir o renovar los tejidos alterados con progenitores de la misma o distinta estirpe". Aunque la idea de la terapia celular, en realidad, ya se trata de ir más allá, hasta el punto de poder utilizar las células de una estirpe para que se puedan reprogramar como células de otro linaje, "y aquí el problema es mucho mayor, porque este es el gran paradigma de la Biomedicina, saber cómo una célula prolifera, vive, etc., porque el día que sepamos realmente hacer eso, podremos curar casi todo". Sin embargo, ese horizonte aún se perfila lejano, porque "sólo diferenciar una célula madre, sea embrionaria o adulta, a una estirpe en concreto, ya tiene unos problemas de bioseguridad importantes", concluía el experto.

Si se observa todo lo logrado en estos últimos años, realmente el avance es espectacular en todos los campos, pero el hecho de avanzar, muchas veces supone encontrarse con nuevos desafíos a afrontar. Entre ellos el hecho de que las células embrionarias son mucho más heterogéneas de lo que se pensaba inicialmente, y que las equivalencias entre ratón y humano son mucho más complejas en este tipo de investigaciones. Pero no es el único obstáculo a superar, y es que otro de los grandes problemas que supuso el trabajo con células madre embrionarias fue su inmunogenicidad, "que se podía resolver con lo que se llamó, mal llamado, clonación terapéutica, lo que demuestra que la investigación va abriendo caminos pese a las dificultades que surgen en el mismo", continuaba el experto.

Tras dejar claras estas ideas, en opinión de Agustín Zapata "hoy los dilemas que se plantean ya son otros, ya que las células se empiezan a diferenciar muy bien, pero las poblaciones que se van obteniendo son heterogéneas. Es por ello, que parte de los retos que hoy se perfilan en el horizonte de la terapia celular pasan por mejorar las condiciones de estas células y resolver sus problemas de diferenciación. En cuanto a las células pluripotentes inducidas (iPS), "no se pueden hacer sólo células de otras estirpes, sino que pueden ser utilizadas en cuestiones de terapia génica, y así pueden servir como target para poder diseñar nuevos fármacos", insiste el experto, lo que supone sobre todo que puedan ayudar a modelizar enfermedades y a entender su patogenia.

El catedrático de la Complutense también resaltaba otras cuestiones, como que el avance pasa no sólo por las células madre embrionarias, sino también en estado adulto, y para ello, el ejemplo fundamental lo encontramos en la médula ósea. "Queda por investigar si en la sangre podríamos encontrar células primitivas que pudieran hacer aún más cosas".

Por otra parte, si las células embrionarias fueron las estrellas en los años 70, hoy sin duda éstas son las células madre mesenquimales, cuya relevancia está en que no sólo se puede diferenciar de hueso a cartílago o a adiposo o a músculo, sino que tienen una serie de propiedades fundamentales, como su capacidad inmunomoduladora, pudiendo servir para múltiples funcionalidades, que abren la puerta a más usos clínicos. "La ciencia avanza, y logramos cosas que nunca pudimos imaginar, pensamos que podríamos hacer células similares, pero veíamos muy difícil integrarlas luego en un órgano, y hoy, sin embargo, cada vez se publican más trabajos de los llamados miniórganos de diseño".

Concretando el concepto de mini órgano, cabe reseñar que se trata un conjunto de tejidos que tiene estructuras tridimensionales y que ya produce parte de las funciones del órgano. Algunas veces el mini órgano creado a partir de las células madre es una versión pequeña del órgano completo, pero sin una forma exacta. Otras veces, como por ejemplo en el cerebro, lo que encontramos es una estructura similar a la que podemos encontrar en embriones. Es decir, que tenemos órganos que están empezando a desarrollarse en el laboratorio de una forma similar a la que se desarrollan en un embrión, pero que aún no llegan a un estado adulto.

En otro orden de cosas, Agustín Zapata también reseñaba que para obtener mejores resultados clínicos "tenemos que saber más de la biología de todas las células madre, tenemos que elegir bien qué célula vamos a utilizar, quitarnos de la cabeza que no todas las células madre valen para todos los tejidos o patologías, mejorar los métodos de aislamiento, tener métodos para expandirnos, conocer mucho mejor cuáles son los mecanismos de pluripotencia y diferenciación de las iPS y diferenciación de las células madre". Al margen de estas dificultades, la ebullición de iniciativas y la acumulación de éxitos es constante, como se puso de relieve en este foro.

Red de Terapia Celular Española (TerCel)

Si estas son las ideas clave del panorama general en cuanto a investigación, José María Moraleda, presidente de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia, aportaba una visión más nacional, actualizando el estado de actividad de la Red de Terapia Celular (TerCel), de la cual también es director. Se trata de un proyecto de investigación en red desarrollado por el Instituto de Salud Carlos III y formado por más de 150 investigadores aglutinados en 33 grupos, distribuidos por toda España. El objetivo de este centro pasa por mejorar los mecanismos de potencial curativo que tienen las células, "y si funcionan vamos a los modelos preclínicos en animales, y si éste tiene éxito pasamos al ensayo clínico. Se trata de un modelo de mejora permanente", resumía Moraleda.

Cuenta con un programa educativo y de formación, tanto para investigadores jóvenes como para adultos. Los programas de evaluación son constantes, se realizan de manera regular, además de tener capacidad de autofinanciación. Igualmente se realizan otras actividades con empresas "spin off", y cursos educativos, así como colaboraciones con otros grupos de investigación de los CIBER.

Asimismo, el programa de investigación de TerCel está distribuido en tres grandes áreas dedicadas a la investigación en enfermedades cardiovasculares (CardioCel), neurodegenerativas (Neurocel) y enfermedades osteoarticulares, inmunohematológicas y metabólicas (Osihmeta). Tal y como explicaba Moraleda, "la investigación nace para solucionar problemas, y nuestro problema es que la población está envejeciendo, y con ellos sus órganos, por lo que el objetivo es tener las herramientas adecuadas para repararlos. Somos los mejores del mundo en cuanto a donación y trasplantes gracias a la ONT, pero pese a eso no somos capaces de cubrir las necesidades de todos los pacientes, y por ello, el paso lógico es el de utilizar los mecanismos fisiológicos para cubrir estas necesidades. Necesitamos la Medicina Regenerativa para enfocar el futuro y resolver este tipo de problemas".

En este sentido es claro que las células madre tienen que ser parte de la clínica, ya que son las que tienen esa capacidad de autorenovación y diferenciación, y de hecho hace muchos años que se vienen utilizando las células para curar en la Medicina Transfusional. "Hemos desarrollado mucha tecnología alrededor de este concepto, y ahora sabemos cómo recoger las células, cómo utilizarlas o cómo viven en frío, incluso trasplantarlas. Tenemos todo el conocimiento para hacer que esta tecnología llegue a los pacientes, y poder curar al enfermo, que es el objetivo final". La misión pasa por promover la investigación colaborativa en terapia celular y trasladar este conocimiento a la sociedad y a la clínica.

Actualmente, como informaba el coordinador de TerCel, "la Red se encuentra en pleno desarrollo de su actividad investigadora, estableciéndose unas bases sólidas de colaboración científica y de gestión de la calidad del programa de investigación". En su opinión, "en TerCel se encuentran aglutinados los mejores grupos de investigación en terapia celular de nuestro país, trabajando en colaboración, con el objetivo común de trasladar los conocimientos básicos a la clínica y beneficiar a los pacientes con tratamientos basados en células".

Para dar una idea de la productividad de los grupos de TerCel, en su última evaluación trianual se habían reportado 601 publicaciones científicas con un factor impacto total de 3.266 y un factor impacto medio de 5,4. Los grupos habían generado 29 patentes, se habían creado 3 empresas biotecnológicas "spin-off" vinculadas a la terapia celular, y se habían puesto en marcha un total de 64 ensayos clínicos de los cuales 3 eran en fase III. Además, se han realizado un total de 30 cursos de formación y gran cantidad de estancias formativas de investigadores entre los nodos. Con estos datos, según José María Moraleda, "puede afirmarse sin temor a equivocarse que la Red TerCel es la base del liderazgo que actualmente España ocupa en la investigación y el desarrollo de ensayos clínicos en Terapia Celular y Medicina Regenerativa en Europa".

Proyectos concretos en Hematología, Dermatología y Oncología Infantil

Tras aportar estos datos generales sobre la investigación nacional, el siguiente paso es el de conocer proyectos concretos donde se estén llevando a cabo estas terapias, así como sus resultados, dentro del territorio nacional. Para ello, algunos expertos exponían en este foro sus trabajos y sus conclusiones en diferentes patologías.

El primer ámbito a analizar era el de las terapias génicas aplicadas a trastornos hematológicos, donde se pone de relieve que los nuevos ensayos clínicos de terapia génica de diferentes enfermedades monogénicas de la sangre están mostrando no sólo eficacia, sino también mucha mayor seguridad. Según resaltaba José Antonio Bueren, jefe de la División de Terapias en el Servicio Hematopoyético del CIEMAT-IIS- FJD, "hoy ninguno de los protocolos actuales de terapia génica de inmunodeficiencias primarias está generando efectos adversos, como los observados cuando se utilizaron los vectores gamma-retrovirales de primera generación".

El experto resumía sus conclusiones exponiendo que la terapia génica de adición con vectores de segunda generación autoinactivados necesita de mejoras significativas de eficacia y seguridad. En cuanto a la terapia génica en Anemia de Fanconi, los resultados son satisfactorios en cuanto a eficacia y seguridad y ya existen estudios clínicos en marcha. En otras terapias, la terapia génica dirigida también tiene puestos ya en marcha los primeros ensayos clínicos, al igual que la reprogramación celular, con la que se esperan nuevos logros en las enfermedades hematológicas.

En cuanto a los avances con terapias innovadoras en el abordaje de enfermedades cutáneas, Marcela del Río, directora del Departamento de Ingeniería Biomédica del Centro Mixto UC3M-CIEMAT, exponía sus avances en el trasplante de epidermis genéticamente corregida para el tratamiento de la Epidermolisis Bullosa Distrófica (EBD). Si bien esta técnica ya se ha empezado a probar en un ensayo clínico en EE.UU. y se espera empezar en Europa a tratar pacientes en breve con una estrategia algo más ambiciosa, que incluye no lo sólo trasplante de epidermis, sino también dermis genéticamente corregidas (trasplante de epidermis + dermis = trasplante de un sustituto cutáneo). "La estrategia europea tiene por objeto trasplantar un sustituto cutáneo corregido que, además, cumpla con requisitos de seguridad biológica superiores (en términos del vector viral elegido) a los del estudio americano", indicaba del Río. Tanto la estrategia americana como la europea tienen por objeto "curar" la EBD pero sólo a nivel cutáneo.

Dado que muchos pacientes presentan también fragilidad en sus mucosas internas, otra línea de investigación se centra en desarrollar un tratamiento celular sistémico (inyección), que podría alcanzar las mucosas. "En este caso se podrían emplear otros tipos celulares (mesenquimales, iPS), que bien podrían ser del propio paciente y modificarlas genéticamente (empleando los vectores virales desarrollados para la corrección genética de la epidermis y la dermis)", finalizaba la experta.

Por último, en el ámbito del cáncer infantil también se presentaban en este foro significativos avances, resaltando especialmente la aparición de los tratamientos moleculares personalizados. Según afirmaba Luis Madero, jefe de Servicio de Oncohematología Pediátrica en el Hospital Niño Jesús, "la Medicina Personalizada y la incorporación del estudio de la biología de los tumores es el camino más importante para mejorar las cifras de supervivencia del cáncer infantil", considerando que el presente y futuro de la curación de muchos de los tumores infantiles puede encontrarse en las terapias innovadoras.

Si algo dejaba claro Madero es que se necesitan nuevos fármacos para el cáncer infantil, porque si bien la supervivencia ha mejorado gracias a ensayos colaborativos internacionales, "para tumores de alto riesgo la supervivencia sigue siendo mala". Ejemplo de ello es la supervivencia en los casos de neuroblastoma, un tumor embrionario de los nervios simpáticos, que se trata de uno de los tumores extracraneales más frecuentes, y con un alto riesgo de reproducir metástasis en hueso y médula ósea. Su supervivencia a día de hoy es del 50 por ciento, pero lo cierto es que los supervivientes tienen muchas toxicidades a largo plazo.

Es por ello que hay una necesidad urgente de introducir tratamientos moleculares en la primera línea de tratamiento. Así, desde la perspectiva del experto, en líneas generales son necesarios cuatro grandes pasos para mejorar las tasas de curación de cáncer infantil. Primero conseguir el tratamiento multidisciplinario y de soporte; después alcanzar avances en quimioterapia; lo siguiente, la aplicación de protocolos terapéuticos y estudios multi-institucionales, y por último, la caracterización biológica de las neoplasias.

De las diferentes herramientas terapéuticas innovadoras que existen actualmente para hacer frente a estos tumores, la más prometedora es el análisis genómico del tumor de los pacientes, "que permite identificar vulnerabilidades específicas para las que hay nuevos fármacos", aclaraba el Dr. Madero, que añadía que "en un futuro muy próximo los estudios de secuenciación genómica encontrarán nuevas dianas y los ensayos clínicos de los nuevos tratamientos moleculares identificarán los fármacos más potentes para atacar dichas vulnerabilidades de cada paciente".

Romper barreras entre el laboratorio y la clínica

Tras exponer todos estos datos, tenía lugar un intenso debate tanto entre los propios ponentes como con los investigadores asistentes, donde uno de los temas que despertó más interés era la necesidad de romper barreras entre el laboratorio y la clínica, para lo cual era necesario dar pasos en diversos sentidos. Uno de ellos, lo señalaba precisamente Agustín Zapata, que opinaba que para dar este salto es necesario involucrar a la empresa privada en la investigación, tanto a un nivel económico en busca de una inversión más que necesaria, como a la hora de buscar proyectos con una repercusión más basada en la práctica clínica. "Falta participación de empresas privadas, independientemente de los recortes en Ciencia en España", exponiendo que "desde luego las empresas farmacéuticas y tecnológicas son clave y nosotros estamos dispuestos a hablar con todo el mundo".

A este respecto, Luis Madero opinaba que "los médicos ya han cambiado el chip", refiriéndose a que el objetivo de la investigación ya no es sólo publicar sino llegar al paciente, pero que "hace falta más interrelación entre investigadores y clínicos". Le daba la razón José María Moraleda, director de TerCel, que apuntaba a que "hay que derribar fronteras si queremos curar enfermedades, y derribar esas barreras supone apostar por la Medicina basada en la evidencia". Todo ello pasa igualmente por acercar el laboratorio al hospital, e incluso integrando éste dentro del propio centro hospitalario.

DOCUMENTACIÓN Y FUENTES

1. 10ª Reunión Internacional sobre Investigación Traslacional y Medicina Personalizada

2. http://www.aplicacionescelulasmadre.com/2013/11/crear-mini-organos-con-celulas-madre.html