Radiografía de un medicamento huérfano
Octubre de 2012 - Mónica de Haro
PharmaMar ha conseguido que su medicamento en investigación PM01183 (lurbinectedin) para el tratamiento de cáncer de ovario reciba la aprobación del estatus de medicamento huérfano. Repasamos el camino recorrido por la filial biotecnológica de Zeltia de la mano de su director general, Luis Mora
En Europa se considera que una enfermedad es rara cuando afecta a menos de 5 de entre 10.000 ciudadanos. Los medicamentos destinados a diagnosticar, prevenir o tratar estas enfermedades -o desordenes que amenazan la vida o que son muy serios y que son raros- se denominan medicamentos huérfanos. La escasa frecuencia de estas patologías entre la población general hace muy difícil que la industria farmacéutica pueda desarrollar la investigación y la comercialización de fármacos que se destinen a su tratamiento.
El problema al que se enfrenta el laboratorio que pretende desarrollar un medicamento para tratar estas enfermedades es el bajo número de pacientes a los que se dirigirá el fármaco, que representa una dificultad a nivel de desarrollo (por ser poco numeroso el grupo de pacientes en los que se podrá estudiar su eficacia), y también por la baja rentabilidad que conllevará la inversión.
En general, el coste de comercializarlos no se amortizaría con las ventas previstas de los mismos de no existir algún tipo de incentivo. Sin embargo, no son pocos los investigadores, científicos y empresarios que dedican su vida profesional a la búsqueda de nuevas moléculas y terapias que puedan mejorar la calidad de vida de los pacientes que sufren estas enfermedades aparentemente minoritarias.
Estos medicamentos que necesitan una especial atención para desarrollarse se denominan medicamentos huérfanos, porque "han de cuidarse como si fuesen niños sin padres".
La reglamentación prevé un procedimiento comunitario para declarar determinados medicamentos como huérfanos y así recibir incentivos para promover su investigación, desarrollo y disponibilidad. Las autoridades sanitarias asumen que es preciso proteger su desarrollo e incentivarlo con fondos públicos, ya que estos pacientes, aunque escasos, tienen el mismo derecho a la salud que los pacientes con enfermedades más comunes.
En la UE los medicamentos huérfanos son designados mediante el procedimiento comunitario de designación de medicamento huérfano (reglamento CE nº 141/2000), y la legislación proporciona incentivos para los promotores o para la industria farmacéutica con el objetivo de optimizar su desarrollo. De hecho, para alentar a la industria farmacéutica en la inversión en este tipo de tratamientos se aprobó un incentivo -la exclusividad de mercado-, de manera que el laboratorio que comercialice un medicamento huérfano tendrá el monopolio durante diez años, y sólo se aprobará otro medicamento huérfano para la misma indicación si aporta un beneficio considerable a quienes padecen la enfermedad.
La asistencia en la elaboración de protocolos, el acceso al procedimiento centralizado, la exención de tasas y la investigación subvencionada por la Unión Europea son otras de las 'facilidades' que la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) presta para intentar acelerar el desarrollo del medicamento.
Además, en la UE se ha afrontado el problema de los medicamentos huérfanos y sus enfermedades diana desde la perspectiva comunitaria para aunar esfuerzos en la recogida de información ya sea epidemiológica o científicamente, puesto que al haber pocos pacientes y estar muy diseminados su control se hace más difícil si se hace por cada estado miembro por separado.
La designación de 'huérfano' puede obtenerse en cualquier etapa de desarrollo de un producto, siempre que sea presentada una adecuada argumentación científica acerca del uso específico que se pretende del producto. Pero, ¿cómo se hace?
Un medicamento se declara medicamento huérfano si se demuestra que dicho producto:
• Se destina al diagnóstico, prevención o tratamiento de una afección que ponga en peligro la vida o conlleve una incapacidad crónica, que no afecte a más de cinco personas por cada diez mil en la UE o 7,5 por cada diez mil en EEUU en el momento de presentar la solicitud; o diagnóstico, prevención o tratamiento, de una afección que ponga en peligro la vida o conlleve grave incapacidad, o de una afección grave y crónica.
• Que no exista ningún método satisfactorio autorizado en la UE, de diagnóstico, prevención o tratamiento de dicha afección, o que, de existir, el medicamento aportará un beneficio considerable a quienes padecen dicha afección.
Para justificar lo anterior se prepara un expediente que es evaluado en la Unión Europea por el COMP (Comité de medicamentos huérfanos) y en la FDA por la Oficina de medicamentos huérfanos. En ese expediente hay que demostrar, con datos epidemiológicos, que la enfermedad cumple con los criterios de poco frecuente y que hay una plausibilidad biológica para desarrollar el medicamento en esa condición.
"En la UE además hay que demostrar que el medicamento en investigación puede tener un beneficio complementario a los ya existentes para tratar la condición, en nuestro caso (cáncer de ovario)", explica Luis Mora, director general de PharmaMar. La demostración de la plausibilidad biológica y el posible beneficio complementario necesarios para obtener la designación de medicamento huérfano requieren llevar a cabo costosos estudios preclínicos y/o clínicos por personal especializado, añade.
Una vez conseguido el estatus de Medicamento Huérfano hay que demostrar que esa plausibilidad biológica se traduce en beneficio clínico. Para ello es necesario diseñar un plan de desarrollo fisico-químico, preclínico y clínico con el fin de probar que el medicamento es eficaz seguro y tiene la calidad suficiente para tratar esa indicación.
En la UE además hay que demostrar que se sigue manteniendo el potencial beneficio complementario sobre las terapias existentes que se presumía en el momento de la designación. Estos estudios duran varios años y requieren una inversión en desarrollo considerable.
Cumplir los protocolos
Este es el camino que PharmaMar ha tenido que recorrer para que el comité de medicamentos huérfanos de la EMA emita opinión positiva al estatus de medicamento huérfano para el PM01183. Una nueva entidad química (Lurbinectedina) que se seleccionó para desarrollo clínico por su actividad anti-tumoral en cultivos celulares y en modelos animales específicos.
El principio activo de PM01183 recibe el nombre de Lurbinectedin. Es un compuesto que interactúa en una región particular del ADN generando una lesión, a diferencia de los compuestos conocidos, también bloquea la reparación de ese daño, provocando la muerte celular.
Para poder comenzar el tratamiento en pacientes, solicitaron las autorizaciones de ensayo clínico pertinentes a las autoridades competentes de EEUU (FDA); con la compañía se reunió en un "pre-IND meeting" con el fin de verificar la idoneidad de los estudios pre-clínicos llevados para garantizar la seguridad de la primera administración de en pacientes del medicamento en investigación. Asimismo, para iniciar el desarrollo clínico en la Unión Europea PharmaMar solicitó desde su sede central en Madrid (Colmenar Viejo) las autorizaciones de ensayo clínico en España, Francia y Reino Unido.
En paralelo al desarrollo clínico, la compañía solicitó tanto en EEUU (Food and Drug Administration/FDA) como en la Unión Europea (Agencia Europea del Medicamento/EMA) la designación de medicamento huérfano en cáncer de ovario. Este producto ha sido descubierto y desarrollado por PharmaMar. Actualmente, el proceso de síntesis química de este nuevo compuesto está ya conseguido.
Los trabajos de descubrimiento y desarrollo preclínico se han llevado a cabo en las instalaciones de la compañía en Madrid y en colaboración con diferentes centros de investigación españoles y europeos. Los trabajos han sido dirigidos por PharmaMar y los primeros ensayos clínicos se llevaron a cabo en España y Estados Unidos.
Se encuentra en fase II de desarrollo clínico en el tratamiento del cáncer de ovario, mama y páncreas, y se están diseñando nuevas indicaciones "donde estamos viendo una actividad notable". Una de las características de este nuevo compuesto es su gran potencial de combinación, por ello en Fase I se combinó con otros dos fármacos y "estamos planeando otros tres estudios en combinación", explica Mora.
Es imposible determinar cuánto tardará este producto en estar disponible en el mercado, ya que "dependerá del desarrollo del compuesto, pero sí podemos decir que hasta el día de hoy los tiempos de desarrollo van mucho mas rápidos de lo previsto, gracias a los resultados que estamos observando".
Prueba de ello es que la aprobación ha tenido lugar en tan sólo un mes desde la solicitud por parte de la compañía; esto coincide con el objetivo de la FDA de acelerar el desarrollo y disponibilidad de medicamentos con un potencial valor terapéutico superior.
"Tanto la Unión Europea como EEUU están haciendo grandes esfuerzos para incentivar la investigación y desarrollo de medicamentos huérfanos. En EEUU se ha aprobado recientemente una ley que tiene como objetivo el avanzar en el desarrollo de medicamentos para el tratamiento de enfermedades raras o poco frecuentes", apunta Mora. Para ello potenciará la interacción y colaboración dentro de la propia FDA y de ésta con la industria y los centros académicos y expertos en la materia, incluyendo a representantes de organizaciones de pacientes.
Asimismo, se promoverá la formación interna de los evaluadores de la FDA para que puedan valorar todas las opciones posibles en el estudio de las enfermedades raras. Se valorarán programas de desarrollo clínico que no sigan los esquemas tradicionales y si se considera apropiado se favorecerá la flexibilidad la aprobación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades raras.
A la vista de los resultados, PharmaMar lo está haciendo bien y "sortea la crisis" gracias a su estrategia de negocio. La compañía sigue invirtiendo el grueso de sus ingresos en I+D, ya que desde sus inicios se ha marcado como objetivo "mantener el compromiso de situar un nuevo producto en el pipeline cada dos años", porque "no somos una compañía monoproducto". "Lo mejor está todavía por venir", concluye optimista el director general de la filial de Zeltia.
El problema al que se enfrenta el laboratorio que pretende desarrollar un medicamento para tratar estas enfermedades es el bajo número de pacientes a los que se dirigirá el fármaco, que representa una dificultad a nivel de desarrollo (por ser poco numeroso el grupo de pacientes en los que se podrá estudiar su eficacia), y también por la baja rentabilidad que conllevará la inversión.
En general, el coste de comercializarlos no se amortizaría con las ventas previstas de los mismos de no existir algún tipo de incentivo. Sin embargo, no son pocos los investigadores, científicos y empresarios que dedican su vida profesional a la búsqueda de nuevas moléculas y terapias que puedan mejorar la calidad de vida de los pacientes que sufren estas enfermedades aparentemente minoritarias.
Estos medicamentos que necesitan una especial atención para desarrollarse se denominan medicamentos huérfanos, porque "han de cuidarse como si fuesen niños sin padres".
La reglamentación prevé un procedimiento comunitario para declarar determinados medicamentos como huérfanos y así recibir incentivos para promover su investigación, desarrollo y disponibilidad. Las autoridades sanitarias asumen que es preciso proteger su desarrollo e incentivarlo con fondos públicos, ya que estos pacientes, aunque escasos, tienen el mismo derecho a la salud que los pacientes con enfermedades más comunes.
En la UE los medicamentos huérfanos son designados mediante el procedimiento comunitario de designación de medicamento huérfano (reglamento CE nº 141/2000), y la legislación proporciona incentivos para los promotores o para la industria farmacéutica con el objetivo de optimizar su desarrollo. De hecho, para alentar a la industria farmacéutica en la inversión en este tipo de tratamientos se aprobó un incentivo -la exclusividad de mercado-, de manera que el laboratorio que comercialice un medicamento huérfano tendrá el monopolio durante diez años, y sólo se aprobará otro medicamento huérfano para la misma indicación si aporta un beneficio considerable a quienes padecen la enfermedad.
La asistencia en la elaboración de protocolos, el acceso al procedimiento centralizado, la exención de tasas y la investigación subvencionada por la Unión Europea son otras de las 'facilidades' que la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) presta para intentar acelerar el desarrollo del medicamento.
Además, en la UE se ha afrontado el problema de los medicamentos huérfanos y sus enfermedades diana desde la perspectiva comunitaria para aunar esfuerzos en la recogida de información ya sea epidemiológica o científicamente, puesto que al haber pocos pacientes y estar muy diseminados su control se hace más difícil si se hace por cada estado miembro por separado.
La designación de 'huérfano' puede obtenerse en cualquier etapa de desarrollo de un producto, siempre que sea presentada una adecuada argumentación científica acerca del uso específico que se pretende del producto. Pero, ¿cómo se hace?
Un medicamento se declara medicamento huérfano si se demuestra que dicho producto:
• Se destina al diagnóstico, prevención o tratamiento de una afección que ponga en peligro la vida o conlleve una incapacidad crónica, que no afecte a más de cinco personas por cada diez mil en la UE o 7,5 por cada diez mil en EEUU en el momento de presentar la solicitud; o diagnóstico, prevención o tratamiento, de una afección que ponga en peligro la vida o conlleve grave incapacidad, o de una afección grave y crónica.
• Que no exista ningún método satisfactorio autorizado en la UE, de diagnóstico, prevención o tratamiento de dicha afección, o que, de existir, el medicamento aportará un beneficio considerable a quienes padecen dicha afección.
Para justificar lo anterior se prepara un expediente que es evaluado en la Unión Europea por el COMP (Comité de medicamentos huérfanos) y en la FDA por la Oficina de medicamentos huérfanos. En ese expediente hay que demostrar, con datos epidemiológicos, que la enfermedad cumple con los criterios de poco frecuente y que hay una plausibilidad biológica para desarrollar el medicamento en esa condición.
"En la UE además hay que demostrar que el medicamento en investigación puede tener un beneficio complementario a los ya existentes para tratar la condición, en nuestro caso (cáncer de ovario)", explica Luis Mora, director general de PharmaMar. La demostración de la plausibilidad biológica y el posible beneficio complementario necesarios para obtener la designación de medicamento huérfano requieren llevar a cabo costosos estudios preclínicos y/o clínicos por personal especializado, añade.
Una vez conseguido el estatus de Medicamento Huérfano hay que demostrar que esa plausibilidad biológica se traduce en beneficio clínico. Para ello es necesario diseñar un plan de desarrollo fisico-químico, preclínico y clínico con el fin de probar que el medicamento es eficaz seguro y tiene la calidad suficiente para tratar esa indicación.
En la UE además hay que demostrar que se sigue manteniendo el potencial beneficio complementario sobre las terapias existentes que se presumía en el momento de la designación. Estos estudios duran varios años y requieren una inversión en desarrollo considerable.
Cumplir los protocolos
Este es el camino que PharmaMar ha tenido que recorrer para que el comité de medicamentos huérfanos de la EMA emita opinión positiva al estatus de medicamento huérfano para el PM01183. Una nueva entidad química (Lurbinectedina) que se seleccionó para desarrollo clínico por su actividad anti-tumoral en cultivos celulares y en modelos animales específicos.
El principio activo de PM01183 recibe el nombre de Lurbinectedin. Es un compuesto que interactúa en una región particular del ADN generando una lesión, a diferencia de los compuestos conocidos, también bloquea la reparación de ese daño, provocando la muerte celular.
Para poder comenzar el tratamiento en pacientes, solicitaron las autorizaciones de ensayo clínico pertinentes a las autoridades competentes de EEUU (FDA); con la compañía se reunió en un "pre-IND meeting" con el fin de verificar la idoneidad de los estudios pre-clínicos llevados para garantizar la seguridad de la primera administración de en pacientes del medicamento en investigación. Asimismo, para iniciar el desarrollo clínico en la Unión Europea PharmaMar solicitó desde su sede central en Madrid (Colmenar Viejo) las autorizaciones de ensayo clínico en España, Francia y Reino Unido.
En paralelo al desarrollo clínico, la compañía solicitó tanto en EEUU (Food and Drug Administration/FDA) como en la Unión Europea (Agencia Europea del Medicamento/EMA) la designación de medicamento huérfano en cáncer de ovario. Este producto ha sido descubierto y desarrollado por PharmaMar. Actualmente, el proceso de síntesis química de este nuevo compuesto está ya conseguido.
Los trabajos de descubrimiento y desarrollo preclínico se han llevado a cabo en las instalaciones de la compañía en Madrid y en colaboración con diferentes centros de investigación españoles y europeos. Los trabajos han sido dirigidos por PharmaMar y los primeros ensayos clínicos se llevaron a cabo en España y Estados Unidos.
Se encuentra en fase II de desarrollo clínico en el tratamiento del cáncer de ovario, mama y páncreas, y se están diseñando nuevas indicaciones "donde estamos viendo una actividad notable". Una de las características de este nuevo compuesto es su gran potencial de combinación, por ello en Fase I se combinó con otros dos fármacos y "estamos planeando otros tres estudios en combinación", explica Mora.
Es imposible determinar cuánto tardará este producto en estar disponible en el mercado, ya que "dependerá del desarrollo del compuesto, pero sí podemos decir que hasta el día de hoy los tiempos de desarrollo van mucho mas rápidos de lo previsto, gracias a los resultados que estamos observando".
Prueba de ello es que la aprobación ha tenido lugar en tan sólo un mes desde la solicitud por parte de la compañía; esto coincide con el objetivo de la FDA de acelerar el desarrollo y disponibilidad de medicamentos con un potencial valor terapéutico superior.
"Tanto la Unión Europea como EEUU están haciendo grandes esfuerzos para incentivar la investigación y desarrollo de medicamentos huérfanos. En EEUU se ha aprobado recientemente una ley que tiene como objetivo el avanzar en el desarrollo de medicamentos para el tratamiento de enfermedades raras o poco frecuentes", apunta Mora. Para ello potenciará la interacción y colaboración dentro de la propia FDA y de ésta con la industria y los centros académicos y expertos en la materia, incluyendo a representantes de organizaciones de pacientes.
Asimismo, se promoverá la formación interna de los evaluadores de la FDA para que puedan valorar todas las opciones posibles en el estudio de las enfermedades raras. Se valorarán programas de desarrollo clínico que no sigan los esquemas tradicionales y si se considera apropiado se favorecerá la flexibilidad la aprobación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades raras.
A la vista de los resultados, PharmaMar lo está haciendo bien y "sortea la crisis" gracias a su estrategia de negocio. La compañía sigue invirtiendo el grueso de sus ingresos en I+D, ya que desde sus inicios se ha marcado como objetivo "mantener el compromiso de situar un nuevo producto en el pipeline cada dos años", porque "no somos una compañía monoproducto". "Lo mejor está todavía por venir", concluye optimista el director general de la filial de Zeltia.
Documentación y fuentes
1. Entrevista al director general de PharmaMar, Luis Mora.
2. www.pharmamar.com
3. Organización Europea de Enfermedades Raras (EURORDIS).
4. Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).
2. www.pharmamar.com
3. Organización Europea de Enfermedades Raras (EURORDIS).
4. Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER).
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